在探索警察局时，里昂在停车场遇到了艾达·王（AdaWong），两人结伴而行。同时，克莱尔救了一个名叫雪莉·柏金（SherryBirkin）的小女孩，她从自己父亲威廉那里携带了G病毒的病毒样本，并被某人追击。
里昂发现有一条下水道连接着警察局和安布雷拉的研究所，他还没有意识到，一个强大的怪物将会阻碍他的逃生之路。在研究设所里，克莱尔偶遇安妮特（Annette），一个安布雷拉的研究员，也是雪莉的母亲。她向克莱尔详细说明了浣熊市爆发灾难的起因；下水道里的那个名叫“G”的怪物实际上是她的丈夫威廉。
里昂来到了研究所的另一处地方，遭到一个生化暴君的攻击。在战斗中，他铤而走险，挽救艾达于危难之间。他们继续一起行动，微妙的感觉在两人之间萌生。最终，艾达向里昂讲出了实情，她其实是被派来偷取G病毒的间谍。另一方面，克莱尔与安耐特在一起时，G突然出现，砍伤了安妮特。安妮特将G病毒疫苗的制作说明交给克莱尔后死去。雪莉感染上了病毒，克莱尔最后成功制作疫苗，挽救了雪莉，后又在实验室发现紧急脱出火车，这时里昂也成功脱出，再分别战胜G和暴君后，克莱尔里昂雪莉三人终于逃出生天。
生化危机3剧情，故事随着1代之后，1998年，浣熊市迎来最后一个秋天。吉尔·瓦伦蒂安（JillValentine）仍留在城市里调查安布雷拉公司，但此刻美国联邦政府决定以核弹彻底毁灭浣熊市，得知事态严重性后，吉尔展开了她的逃亡之旅。
病毒迅速地传播，大部分市民已经变成了丧尸。安布雷拉故作姿态地派出“安布雷拉生化危机紧急对策部队（U.B.C.S.）”前往疏散市民。卡洛斯·奥利维拉（CarlosOliveira）是U.B.C.S.的一名雇佣兵。卡洛斯和吉尔相遇之后二人开始合作，试图逃出浣熊市这个人间地狱。
此刻一个黑色装束的怪物挡住了他们的去路。就是复安布雷拉欧洲分部派来的生化武器，追踪者（Nemesis），又名复仇女神，怪物的任务就是将所有S.T.A.R.S.成员至于死地。
追踪者干净利落地解决掉布莱德后，继续追踪吉尔以完成它的使命。强大的追踪者撩倒了一个又一个的U.B.C.S.佣兵。而一个叛徒同样得为U.B.C.S.的惨重伤亡而负责。这名叛徒就是尼古莱·基诺瓦夫（NicholaiGinovaef），一名有着特殊任务的安布雷拉内部间谍组的成员。他计划将生化武器的野外实战数据从浣熊市带回安布雷拉，出卖U.B.C.S.的成员也再所不惜，仅仅是为了酬金。逃至市政府时，吉尔不幸受到追击者攻击而感染了T病毒，于是卡洛斯便到安布雷拉公司旗下的附属医院寻找解药。
吉尔康复过来之后，卡洛斯带来了震惊的消息。美国政府的导弹已经蓄势待发，浣熊市马上就会被夷为平地。逃亡已刻不容缓，同时追踪者又变异成为更强大的形态。更有尼古拉仍然对吉尔人头的悬赏虎视耽耽，可谓是四面楚歌。就在吉尔和卡洛斯即将绝望的时候，他们联系上了一架赶来救援的直升机，但是已变异的面目全非的追击者依然不放过他们，在吉尔的顽强战斗下，追击者被电磁炮击碎，吉尔和卡洛斯搭乘直升机成功脱出，直升机驾驶员竟是1代随吉尔和克里斯共同逃生的巴瑞（BarryBurton）。
随着核弹的到来，浣熊市伴随着它的秘密与未解开的真相，化作了一片废墟。
10月初
被污染地区包围而四面楚歌的浣熊市已无任何挽救的希望，病毒借助下水管道感染了其中的生物并借此进入城市。灾变很快以污染源所在的城区为中心向全城蔓延。市内紧急部署的军力在很短的时间内就逐渐瓦解。浣熊市渐渐沦为一座被病毒完全侵蚀的人间地狱。美国军方很快封锁了该片区域并投入大规模的军队控制事态进一步恶化。
几天后进入浣熊市的美军在与生化怪物的战斗中遭受严重损失，最后在实验体销毁工厂消灭五只暴君之后匆忙撤退，国家高层紧急通过了“灭菌”作战方案，数小时后，军方投放了一枚核弹，浣熊市于凌晨从地球上彻底抹去，超过10万人在此次灾变中死亡。史称浣熊市生化危机事件。
原先已确认死亡的艾达，在投靠至H.C.F.的前任S.T.A.R.S.队长威斯克的救助下复活，威斯克从威廉身上得到“G病毒”，艾达在暗中给予里昂和克莱尔协助之后，与威斯克一起逃出浣熊市。整个事件公开后，美国政府颁布了一条法令，无限期禁止安布雷拉的一切商业活动，导致安布雷拉最终破产。
10月中旬
美国中央情报局和里昂取得连系，以雪莉与里昂的性命作要胁，迫使里昂接受了情报局所交付的秘密任务。里昂暂时待在cia工作并进行调查，但是cia是否有其它目的并不明朗。此后不久里昂参加了特种部队的训练。
11月22日
宾赛德将“T病毒”散播到席那岛的街道上，并且伪装成发生意外事故。
12月12日（生化危机：代号维罗妮卡游戏剧情）
为了寻找克里斯而侵入安布雷拉巴黎研究所的克莱尔遭到逮捕并送往位于南太平洋的洛克福特岛(Rockfort)军事训练所监禁。
12月27日
谜之组织H.C.F得知阿莱克茜亚·亚希福特和维罗尼卡病毒出现在洛克福德岛，命令阿尔伯特·威斯克率领特殊部队前往夺取。威斯克在轰炸过程中造成病毒泄漏。克莱尔借机逃出监狱，并与年轻犯人斯蒂夫（Steve）相遇。阿尔弗雷德·亚希福特与其发生激战并激活了洛克福德岛的自毁系统。克莱尔和斯蒂夫搭乘飞机逃离里洛克福德岛，然而阿尔弗雷德操纵飞机飞往南极基地。两人在南极基地射伤了阿尔弗雷德，垂死之际，阿尔弗雷德唤醒了沉睡的阿莱克茜亚后死亡。克里斯收到里昂的信息后为救克莱尔也前往洛克福德岛，却遇到了本以为早已死亡的威斯克。